無菌 yao品在使用前的無菌保證，是yao品管理法規(guī)的要求。因此，必須有容器完整性（Container Closure Integrity-CCI）的驗證和監(jiān)測，以確保在無菌yao品生產(chǎn)，質(zhì)控，運輸和儲存，乃至產(chǎn)品有效期的整個生命周期過程中，產(chǎn)品不受微生物的污染，確保病人用yao安全。目前各個國家的yao政法規(guī)，都有提供容器完整性CCI的測試方法，但是沒有提供具體細節(jié)，指導如何合理的選擇方法，及評價一個無菌yao品包裝系統(tǒng)( Container Closure System-CCS)的完整性。方法的合理選擇，以及科學的制定一個可接受的標準，和產(chǎn)品的性質(zhì)和包裝系統(tǒng)密不可分。歐洲醫(yī)yao同盟多次開會探討容器完整性測試的方法，卻得出結(jié)論，并不存在容器完整性測試的一個黃金標準，在考慮無菌制劑的既定用途和產(chǎn)品設計的基礎上，需要采取一個靈活的方法，來評估產(chǎn)品的包裝容器完整性。

  美國yao典修訂了容器完整性測試（Container Closure Integrity Testing-CCIT）的通則方法USP<1207>。這個修訂緣于上世紀70年代的一個醫(yī)療事故，當時美國雅培工廠的一個靜脈輸注產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)做了更換，在醫(yī)院注射此產(chǎn)品的病人廣泛爆發(fā)敗血癥，導致10%的病人因此死亡，經(jīng)調(diào)查證實更換的包裝系統(tǒng)存在密封完整性的缺陷，使產(chǎn)品遭受微生物污染。這個悲劇事件，以及不斷提升的yao政監(jiān)管要求，強調(diào)了制yao企業(yè)確保無菌制劑包裝完整性的重要性。

方法簡介和選擇依據(jù)

  根據(jù)USP通則<1207>，將容器密封完整性測試的檢測方法分成確定性和概率性兩種類型。確定性檢測方法包括：高壓泄漏檢測法，激光頂空分析，氦氣泄漏測試，質(zhì)子流法，壓力衰減法，真空衰減法，和Corona電極放電法。概率性檢測方法包括：氣泡發(fā)射法，色水法，和微生物挑戰(zhàn)法。

  每個方法有其不同的靈敏度以及選擇參考點。制yao企業(yè)需要把包裝系統(tǒng)CCS作為yao品開發(fā)的關鍵質(zhì)量屬性之一，用質(zhì)量源于設計（Quality by Design-QbD）的理念，在yao品設計到生產(chǎn)的整個生命周期內(nèi)，基于不同階段yao品有不同的應用目的，選擇合適的、CCIT方法。在選擇CCIT方法的時候，必須充分理解內(nèi)包裝的材料特點，制作工藝參數(shù)，和操作中的控制方法。此外，對于容器密封性的可接受標準，在不同的產(chǎn)品發(fā)展階段也會有所不同。

在選擇一個合適的容器完整性測試CCIT方法的時候，需要考慮以下因素：

   方法的既定用途，即，用于包裝系統(tǒng)的開發(fā)和確認，還是商業(yè)生產(chǎn)階段的過程控制或驗證，還是穩(wěn)定性測試；

     包裝系統(tǒng)開發(fā)前的認知，即，是開發(fā)該產(chǎn)品和包裝系統(tǒng)，還是改進一個新產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)；

     包裝系統(tǒng)的形式，即，小玻璃瓶，注射器，yao品和醫(yī)療器械的復合制劑，還是靜脈點滴用袋子；

    包裝系統(tǒng)的材料，是延展性材料，玻璃，還是高分子聚合物；

    yao品的類別，即，液體制劑，凍干粉制劑，小分子產(chǎn)品，還是大分子產(chǎn)品，水相制劑，溶劑制劑，還是油相制劑，產(chǎn)品導電性如何，產(chǎn)品黏度，頂空氣體的組成，常壓，還是真空包裝，或是過壓包裝；

      測試時間長短的考量；

     要求的方法靈敏度；

     樣本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式

     用于專屬研究的樣本量；

     樣本制備的考量，以及樣本制備帶來的潛在風險，比如需要移除標簽，或需要排空小瓶，或需要清潔小瓶。

在很多情況下，包裝密封性測試方法的zui初選擇，是基于某特定測試技術的經(jīng)驗。隨著制yao企業(yè)經(jīng)驗的積累，類似產(chǎn)品或包裝的參考，還有文獻的參考，以及行業(yè)標準和指南文件的指導，在產(chǎn)品開發(fā)到發(fā)展的整個生命周期，會采用不同的測試方法。在測試方法選擇上，還需要考慮以下因素：

?對測試樣本的破壞性還是非破壞性；

?測試的方法是內(nèi)聯(lián)，在線，離線，還是近線；

?測試的有效性考量，包括測試速度（比如單位時間內(nèi)的測試量），測試的產(chǎn)出（包括樣本平衡的時間和控制組的測量）

? 測試頻率和計劃：只需要測試一次還是需要多次，比如需要在穩(wěn)定性方案中測試（氣體滲透的潛在影響）；

?測試成本，包括設備的購買，方法和設備的驗證，測試條件的維護成本；

?用于測試裝載的包裝系統(tǒng)，還是空載的包裝系統(tǒng)

?是否干擾yao品的理化測試；

?方法操作的特點：靈敏度，方法的耐用性，精密度，和準確度；

?測試結(jié)果的表述方式：通過/失敗（即，判定是否存在超過方法靈敏度的泄漏），泄漏位置的標記，還是能定量的測出泄漏孔的大小或泄漏流量；

? 泄漏樣品帶來的設備污染風險。

 不管選擇哪個測試方法，測試儀器都需要經(jīng)過校驗，測試方法也需要通過驗證，測試方法的系統(tǒng)適用性試驗，應該包括陽性控制（即已知泄漏的樣本）和陰性控制（即沒有人工泄漏的樣本）。

方法特點和應用范圍

下文將對各種常見測試方法的優(yōu)缺點和應用范圍做詳細探討。

高壓泄漏檢測法

  High-voltage leak detection

這是一種確定性的泄漏測試方法。高壓電檢漏是基于定量的電導測試，要求容器內(nèi)灌裝的液體有一定的電導率，在待檢品上外加高壓電，泄漏點的存在導致樣品電阻的下降，從而導致電流的突躍，當然這個電流應該大于預先確認的方法檢測閾值（通過/失敗判定的靈敏度）。